百济神州TIGIT抑制剂遭诺华“退货”，曾被看好的“下一个 PD-1”为什么不香了？

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出品：新浪财经上市公司研究院

作者：天利

7月11日，百济神州发布公告称全资间接子公司BeiGene Switzerland GmbH（以下简称“百济神州瑞士”）和诺华于2023年7月10日签署了《共同终止和释放协议》，自签署日起立即生效。终止协议生效后，诺华不再享有在若干国家和地区开发、生产和商业化TIGIT抑制剂欧司珀利单抗的选择权。

此前，百济神州瑞士曾于2021年12月19日与诺华签订《选择权、合作和许可协议》，授予诺华一项独家的、基于时间的选择权，以使诺华可以通过行使该选择权获得在若干国家和地区开发、生产和商业化百济神州在研TIGIT抑制剂欧司珀利单抗（ociperlimab）的独家许可。

TIGIT抑制剂：曾被视作下一个PD-1

得益于广谱的疗效，广泛拓展的适应症以及强大的联合用药布局，PD-（L）1抑制剂曾是各创新药企的兵家必争之地，更是创新药研发“内卷”的代名词。随着竞争日益趋于白热化，国内创新药企业也将视野逐步放大到其他具有潜力的靶点，例如TIGIT、CTLA-4、TIM-3、OX40等。

其中，TIGIT是NK细胞和T细胞共有的抑制性受体，介导免疫反应的抑制信号，从而直接抑制NK细胞和T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。东吴证券研报显示，TIGIT和PD-1通路的共同阻断可优化CD8+T细胞的抗肿瘤反应，PD-1和TIGIT通过不同的机制干扰共刺激受体CD226的激活，因此同时阻断PD-（L）1和TIGIT通路可在癌症免疫治疗中的发挥最佳效果。

此外，TIGIT+PD-1组合在提高药效的同时，还有望降低毒副作用，产生“1+1>2”的效果，因此TIGIT被视为“下一个PD-1”的免疫治疗靶点。根据市场研究机构的预测，到2030年，全球TIGIT靶点药物市场规模有望达到100亿美元左右。而这也吸引了众多创新药企的积极布局，华创证券研报显示，国内布局该靶点的企业包括了百济神州、恒瑞医药、君实生物等行业龙头企业。

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其中，百济神州的欧司珀利单抗（BGB-A1217）在临床开发进度上处于全球前列，目前全球仅有罗氏、百济神州、默克等产品处于临床三期阶段。

2021年12月，百济与诺华达成根据合作协议，诺华制药将向百济支付3亿美元的首付款。如诺华制药于限定期限内行使选择权，则百济有资格根据合作协议的约定获得6亿或7亿美元的额外付款，并获得最高7.45亿美元的监管里程碑款，最高11.5亿美元的销售里程碑款以及分级许可使用费，分级许可使用费基于欧司珀利单抗在许可区域内的年度净销售额的百分比进行计算，从近百分之二十至百分之二十五左右不等，在特定情况下会合理相应减少。潜在交易总额合计超过28亿美元。

临床试验接连折戟，百济神州该何去何从？

既然TIGIT抑制剂如此具有发展潜力，百济神州为何又会被诺华“退货”呢？事实上，TIGIT抑制剂的研发之路并不顺畅，包括罗氏、默沙东在内的国际巨头药企都在其上面栽了跟头。

在罗氏的晚期肺癌适应症早期探索性临床中，TIGIT单药无效已被验证，随后各药企的研发方向纷纷转向联合疗法，包括与PD-1及化疗联合等。然而，联合疗法也未能达到曾经人们对TIGIT抑制剂的预期。

2022年3月29日，罗氏宣布旗下TIGIT单抗Tiragolumab联合PD-L1单抗Tecentriq和化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的III期临床SKYSCRAPER-02研究未能达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）共同主要终点。这也是全球首个TIGIT三期临床的失败。

随后，2022年5月11日，罗氏宣布Tiragolumab联合PD-L1单抗Tecentriq联用治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期临床未能达到无进展生存期（PFS）主要终点。

2023年3月16日，默沙东宣布PD-1+TIGIT复方制剂MK-7684A治疗转移性NSCLC的II期非注册KeyVibe-002研究的最新结果未达预期。据研究结果显示，与对照组相比，KMK-7684A未能提高患者的无进展生存几率，并且不如化疗有效。

TIGIT单抗+PD-1单抗联用临床试验接连的失败，使得国内众多“fast-follow”企业压力骤增。而欧司珀利单抗计划于今年读出两项Ⅲ期NSCLC临床数据，在这关键时刻遭到诺华退货，百济神州可谓是“难上加难”，尚未从专利侵权纠纷中喘一口气，又陷入市场对于欧司珀利单抗的看空预期之中。

百济神州在公告中表示，“公司将继续推进欧司珀利单抗与抗PD-1抗体替雷利珠单抗联合用于治疗PD-L1高表达且无致敏EGFR突变或ALK易位的一线局部晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的3期AdvanTIG-302试验的患者入组。”

“由于治疗方式发生变化，公司将停止一项比较欧司珀利单抗联合替雷利珠单抗与度伐利尤单抗在治疗同步放化疗（cCRT）后III期不可切除NSCLC患者的3期AdvanTIG 301试验。公司将仔细评估所有可用数据，为未来欧司珀利单抗的开发提供支持。”

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